一、全新药物设计方法的新进展（论文文献综述）
丁克[1]（2022）在《药物发现与设计新策略的前沿发展》文中研究指明药物的本质是具有"安全和有效"属性的化学物质。因此,药学研究的核心必然是围绕具有这种特殊属性的化学物质的发现、发明和获得。自20世纪90年代以来,随着各种生物学技术、计算机技术和化学合成技术等的快速发展,人们对疾病机制等生命活动过程有了更为深入的了解,科学家对于新药发现的方式也逐步由早期的"神农尝百草"式的盲目尝试,逐步发展为以理论和技术为指导的"理性药物设计"。这种研发模式的转变,一方面大大提升了生物活性分子的发现效率,同时也催生了诸如激酶抑制剂和喹诺酮类抗生素等一系列解决恶性肿瘤和细菌感染等重大临床需求的划时代药物。
周双艳,袁帅,张文英[2]（2021）在《大数据时代计算机辅助药物设计的教学思考》文中认为近年来,随着互联网的飞速发展,大数据时代悄然而至。在大数据时代背景的驱动下,大学教育的精准化和个性化成为了新时代的教学发展趋势。伴随大数据的发展,计算机辅助药物设计也在不断革新,新范式、新方法层出不穷。基于此,本文针对大数据时代下计算机辅助药物设计的课程教学进行了全方位、深层次的探讨和总结,以期在一定程度上提升课程的教学效果,培养学生对计算机辅助药物设计的兴趣。
董悦[3]（2021）在《新型稠杂环类尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂的设计、合成与活性评价》文中认为痛风是一种由嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病,其最重要的生化基础是高尿酸血症。近年来,随着人们生活水平的提高,全球痛风和高尿酸血症的患病率逐步上升,已成为严重威胁人类健康的疾病之一。目前临床上用于治疗痛风的药物非常有限,主要依靠黄嘌呤氧化酶抑制剂（Xanthine oxidase inhibitors,XOI）和促尿酸排泄药,但这些药物普遍存在疗效差、副作用大等缺点。面对当前的严峻形势,研发新型安全高效的抗痛风药物迫在眉睫。尿酸生成增加或肾脏排泄障碍是高尿酸血症和痛风发病的主要机制,其中90%的痛风是由肾脏排泄不足引起。随着化学生物学和蛋白质组学研究的深入,已发现大量尿酸转运蛋白参与尿酸的重吸收与分泌,其中尿酸转运蛋白1（Urate transporter 1,URAT1）是最主要的尿酸重吸收蛋白,它控制着肾小球滤过后90%以上的尿酸重吸收。通过抑制URAT1,可以减少尿酸的重吸收,增加尿酸的排泄,从而降低体内的血尿酸水平,减少痛风发作的可能性。由于URAT1包含12个跨膜结构域,分子结构极其复杂,尚未解析出其蛋白的三维结构,无法开展基于靶标的合理药物设计。因此本论文通过分析近期文献和专利中报道的URAT1抑制剂的结构,对其构效关系进行总结,采用基于配体的合理药物设计方法,设计合成了两个系列全新结构的URAT1抑制剂。其中第一个系列以课题组前期优化雷西纳德得到的优势化合物II-3a为先导,运用生物电子等排原理对其阴离子位点巯乙酸侧链进行进一步改造,设计合成了酰基磺酰胺类衍生物（系列Ⅰ）。第二个系列综合运用分子杂合和骨架跃迁的药物设计策略,将包含阴离子基团的吡啶巯乙酸侧链与包含羰基的芳杂环刚性骨架进行拼接,设计合成了四氢异喹啉（系列ⅡA）、苯并吗啉（系列ⅡB）衍生物。其中系列Ⅰ大部分化合物的体外靶点URAT1的抑制活性与阳性药物雷西纳德相当,有 4 个化合物 I6（IC50=7.68±0.47 μM）、110（IC50=7.56±0.52μM）、114（IC50=7.31±0.62μM）、115（IC50=7.90±0.47 μM）的活性超过了雷西纳德（IC50=9.38±0.79 μM）。此外系列I化合物对另一尿酸转运蛋白Glucose transporter 9（GLUT9）也有一定的抑制作用,其中活性最好是化合物I10,IC50值为55.96±10.38μM。接着,我们对这4个化合物进行了进一步的动物体内降尿酸实验。结果显示,4个化合物均可有效降低小鼠体内血尿酸水平,其中化合物I10的血尿酸下降率达到73.29%,明显高于雷西纳德（26.89%）,推测是因其具有URAT1和GLUT9的双重抑制活性,后续测试显示I10同时具有良好的理化性质和较低的小鼠体内急性毒性。系列ⅡA、系列ⅡB所有化合物均具有一定的URAT1抑制活性,且多数与雷西纳德相当,其中 ⅡA-s4（IC50=9.82±2.27 μM）和 ⅡB-s2（IC50=10.09±1.97 μM）活性较好（雷西纳德IC50=8.44±2.21μM）。进而,我们从中优选了 6个化合物及其对应的酯（共计12个化合物）进行了小鼠体内降血尿酸活性测试。结果显示,多数化合物的酸和酯具有相似的降血尿酸活性,其中ⅡA-s4（52.90%）和ⅡB-s4（40.93%）的降血尿酸能力高于雷西纳德（28.80%）。综上所述,本论文采用基于配体结构的药物设计方法,综合运用电子等排、分子杂合、骨架跃迁等药物设计策略,设计合成了两系列结构新颖的稠杂环类URAT1抑制剂。通过体外靶标抑制活性筛选及小鼠体内降尿酸实验发现了多个具有显着活性的先导化合物,其中I10体内外活性尤为突出,具有进一步研发的价值。
李翀,吴俊伟[4]（2021）在《智能响应药物递送技术的开发与前沿进展》文中研究指明1智能响应药物递送技术的治疗优势随着科技的发展和人们对疾病认识的深入,精准医疗逐渐成为医药工作者研究的热点。实现精准递药的主要策略之一是运用刺激-响应的智能材料设计智能响应递药系统,通过对疾病病灶部位发出的信号变化进行判断并做出响应,发挥自我调节、自我反馈的释药功能,实现药物定时、定量、定位的选择性投送,提高治疗效率的同时降低副作用,
王玥琦[5]（2018）在《吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌和抗肺炎结核杆菌的3D-QSAR研究及分子设计》文中研究说明许多吩嗪类化合物具有良好的抗肿瘤及抗肺炎活性。计算机辅助药物设计可以指导药物分子的合理设计,大大减轻了新药研发的工作量,缩短研发时间,降低研发的成本,已被应用到多个新药研发的工作中。三维定量构效关系（3D-QSAR）是计算机辅助药物设计的一种,可以借助分子的理化性质和三维结构信息,辅以数学和统计学的办法,通过建立模型来描述分子的化学结构与其生物活性的关系,从而指导一系列具有共同骨架化合物的设计。本实验室长期研究吩嗪类化合物生物合成途径的调控机理,并对假单胞菌次级代谢产物中吩嗪类化合物的产量进行优化。为开发新的吩嗪类药物,本论文分别建立了抗人小细胞肺癌（NCI-H69）和抗肺炎结核分枝杆菌的吩嗪类化合物的3D-QSAR模型。基于已经报道的具有抗人小细胞肺癌（NCI-H69）活性的吩嗪类化合物,使用Discovery studio 3.5软件对吩嗪类化合物及其活性进行三维定量构效关系研究。构建的3D-QSAR模型五重交叉验证系数为q2=0.531,非交叉验证系数为r2=0.942,最佳主成分数为3,模型具有较好的预测能力。模型显示在化合物位点2处,位阻较大或正电性较强的基团利于活性提高,位点3处空间位阻的减小利于化合物活性的提升,位点8处正电性的增强有利于化合物活性的提高。位点9处若引入较长支链,支链负电性越强,化合物的活性越高。根据得到的3D-QSAR模型指导抗人小细胞肺癌化合物的设计,得到了6个活性较好的化合物。模型的建立为吩嗪类抗肿瘤药物的设计和筛选提供了时间快、工作量少、成本低的新思路。本文也基于实验对该模型的应用范围进行讨论。基于已发表的吩嗪类化合物的活性数据,建立了吩嗪类化合物抗肺炎结核分枝杆菌H37Rv的3D-QSAR模型,该模型的五重交叉验证系数q2=0.700,测试集外部验证系数r2=0.903,最佳主成分数为3,模型具有良好的应用能力。模型显示位点2附近,若支链的结构较短,负电性的增强有利于化合物活性的升高;若支链较长,则在距位点2较远的支链处,负电性的减弱利于化合物活性的增强。若位点4处支链较长,距位点4近处基团的负电性增强或距位点4稍远处的基团的正电性增强均利于活性的提升。根据所得的3D-QSAR模型,指导了抗肺炎结核分枝杆菌化合物的设计,并且获得了4种具有较高活性的化合物。本论文所建模型可以对吩嗪类化合物的特定活性进行预测,帮助筛选具有应用价值的化合物,为新的有应用价值的吩嗪类化合物生物合成提供参考。
杨森[6]（2016）在《中药方剂桃仁红花煎的计算药理学研究》文中提出桃仁红花煎,是中药典籍《素庵医案》中记载的一则经典方剂,由桃仁﹑红花﹑当归﹑香附﹑延胡索﹑赤芍﹑川芎﹑丹参﹑青皮﹑生地黄十味药物组成。临床研究表明其对心血管疾病有较好的治疗作用,然而其具体的药理学研究很少。中药方剂的药理学研究对于中药现代化十分重要。如何从中草药化合物中筛选出相关靶标的潜在活性化合物是一个非常重要的研究课题,能否从分子水平阐述中药治疗相关疾病的作用机制也是一个研究热点。本文主要利用计算机辅助药物设计的方法对桃仁红花煎进行了研究,包括以下三部分:第一,通过查阅文献得到桃仁红花煎中的672种化合物小分子,计算其化学描述符,并对描述符进行分析。然后通过主成分分析研究,并与112个治疗心血管疾病的药物/类药分子比较。我们利用主成分分析的方法将两类分子的化学空间映射到二维和三维空间,进行化学空间分析。第二,基于分子对接的虚拟筛选。首先,利用分子对接方法将672个桃仁红花煎中含有的小分子与29种与心血管疾病有关的蛋白质靶标（47个结合位点）对接打分,筛选得分较高的活性分子。其次,构建了小分子-蛋白质网络图,并计算Degree和Betweeness值,根据Degree的值筛选出了15种活性成分,其中有11种分子被报道具有抗氧化﹑抗炎等生理活性。第三,精细对接。以上筛选出的15种小分子中的9个分子与部分靶标利用软件AutoDock对做进一步对接,通过研究分子与靶标间的结合作用及相关对接数据,印证虚拟筛选结果的正确性,从分子水平上阐述了桃仁红花煎治疗心血管疾病的作用机制。
胡允银[7]（2014）在《虚拟化合物的可专利性研究》文中认为先导化合物是现代新药研发的出发点,发现和寻找先导化合物有多种多样的途径和方法。虚拟化合物是一种基于受体结构的三维信息,采用计算机辅助药物设计技术设计出的能与受体特异性结合的先导化合物。是否保护专利化合物的虚拟形式使用和由此产生的虚拟化合物是决定这一全新药物设计方法广泛普及和向前发展的关键所在。
靳竞男[8]（2013）在《基于乙酰乳酸合成酶的新型抑制剂先导化合物的合理设计与筛选研究》文中研究指明乙酰乳酸合成酶（ALS）是支链氨基酸生物合成路径中第一个发挥催化作用的酶,也是商业化除草剂中应用最多的靶标酶,该类除草剂以其高效、广谱、对人和动物低毒等优点在世界范围内的应用极其广泛。近年来,该类除草剂的大量应用在保护农作物免受杂草侵害的同时,杂草的抗药性问题也随之出现,并有愈演愈烈之势,而且杂草产生抗性的时间也由最初的10年左右逐渐缩短为4-5年。因此,新型除草剂的研发迫在眉睫,也是最有效的一种解决杂草抗性的方法。在本课题的研究中,我们综合应用了分子模拟、生物检测、有机合成与光谱表征等方法系统地研究了ALS的三维晶体结构、配体（抑制剂）与ALS活性位点之间的相互作用机制。在此基础上,我们对新型ALS抑制剂先导化合物进行了合理设计与筛选研究。具体研究内容如下：一、对ALS的性质、功能、三维晶体结构、作用机制及抑制剂等方面的研究进展,以及计算机辅助药物设计方法的优势、分类、原理、已取得的研究成果、药物设计中常用的分子模拟软件等内容进行详细的论述。二、先导化合物的理论筛选研究方面：针对抑制剂与ALS活性位点之间的相互作用机制进行分析与研究,确定了具体的筛选流程及Surflex-Dock和FlexX-Pharm constraints两种分子对接方法的对接参数。根据受体与配体之间的作用机制、结合模式等对商业化的小分子数据库进行筛选,从20多万个化合物中筛选出33种化合物作为候选化合物,通过Specs公司购买得到这些化合物,用于进一步的生物活性测试研究。三、候选化合物生物活性测试方面：利用紫外可见吸收分光光度法,通过检测乙偶姻在525nm处的吸光度值的变化来反应ALS活性变化的原理,建立了酶体水平的生物活性测试方法。利用建立的生物活性测定方法,对筛选出的33种化合物进行了酶体水平的生物活性测试。实验结果表明,10号化合物在这33种供试化合物中具有最高的ICso值（47.41mg/L）,它的分子对接构象及结合力也同参照结构（单嘧磺酯）类似。因此,我们将10号化合物作为一个先导化合物而应用于下一步的分子结构设计研究中。四、先导化合物的进一步优化设计方面：主要基于ALS活性位点与抑制剂之间的相互作用机制和文献报道的二者之间的主要结合位点及结合力,对先导化合物的结构进行了分析设计,确定了优化后的目标化合物基本结构（5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-氨基甲酸苯酯）。确立了目标化合物的合成路线,探讨了该类化合物的合成反应机理,并对目标化合物进行IR,1HNMR结构表征。利用已建立的生物活性测试方法,对目标化合物进行生物活性测试。结果表明,化合物2c具有最高的生物活性,其IC50值为23.54mg/L,与先导化合物相比,其抑制率增加了约50%。接着我们对目标化合物与靶酶ALS之间的相互作用进行了对接分析研究,对引起目标化合物生物活性变化的原因进行了详细分析与推导。最后,我们对虚拟筛选、先导化合物的结构设计、生物活性测定、目标化合物的合成与结构表征等方面内容进行了归纳与总结,对先导化合物的结构设计方法进行详细地讨论,并对该类化合物进一步的研究提出一些合理性的建议。
陈维敬,仲维清[9]（2012）在《蛋白质结晶的新进展与药物设计》文中研究说明蛋白质是生命的基础,其功能与它的三维结构密切相关,关于蛋白质的结构信息,对科学家根据结构同源性确定药物靶标以及发现新的药物靶标等方面均有至关重要的作用。因此,蛋白质晶体的获得及其与药物设计的关系日益受到重视,已成为生命科学中的一个重要领域,本文主要综述了蛋白质结晶技术的最新研究进展以及在药物设计中的应用。
徐俊[10]（2010）在《运用CADD探讨穿心莲内酯衍生物抑制ALPHA-葡萄糖苷酶的构效关系及构建其跨膜转运预测系统》文中进行了进一步梳理穿心莲内酯是中药穿心莲的主要有效成分之一,有关其消炎、抗菌、抗疟疾、抗肿瘤、免疫调节、保肝护肝等多种药理活性早有报道。随着研究的不断深入,穿心莲内酯更多的药理活性正在被人们所认识,相关临床应用也得以不断拓展。近年研究发现,穿心莲内酯具有降低糖尿病大鼠血糖的作用,同时发现穿心莲内酯衍生物通过抑制小肠内α-葡萄糖苷酶的活性,延缓肠道对葡萄糖的吸收,能有效降低餐后高血糖,对于糖尿病的有效防治具有积极的作用。但是,目前尚未有一种穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂被推向市场。据此,目前有多个研究小组正在以穿心莲内酯为母核,对其进行结构修饰与改造,以期得到具有活性更强,毒性更低的α-葡萄糖苷酶抑制剂。迄今已有众多具有明显α-葡萄糖苷酶抑制活性穿心莲内酯衍生物问世。这为穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究与开发奠定了坚实的基础。然而,现行有关穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的研发模式仍主要沿用传统的新药筛选及设计的技术路线。因其周期长、耗资巨大而限制了穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的研发进程。随着计算机科学的不断发展以及各种药学类数据库的不断扩充,计算机辅助药物设计凭借其高效、低耗、应用范围广,重新获得了广大药物研发工作者的青睐。利用计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design, CADD）逐渐成为一种趋势,目前已经有不少借助计算机辅助药物设计的新药推向市场。因此,倘若能够有效地将CADD应用于穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的研发,无疑对其研发进程产生积极地促进作用。研究目的：了解全面、完整的构效关系信息对于提高穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的研发效率十分必要,但目前这类信息尚不完善。基于此因,本研究拟通过构建穿心莲内酯衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的2D、3D定量构效关系模型,探讨穿心莲内酯衍生物结构中与其抑制α-葡萄糖苷酶的活性密切相关的分子碎片及其空间分布；并采用对接方法搜寻α-葡萄糖苷酶与穿心莲内酯衍生物相互作用的活性位点和关键残基,阐明它们之间的相互作用关系。表征候选化合物的药物代谢动力学特性,尤其早期考察其小肠吸收能力和跨越血脑屏障等跨膜转运能力是新药筛选与开发的必要环节,影响着新药研发的方向与决策。鉴于化合物的结构及理化性质决定了其跨膜转运能力,为此,本研究拟运用CADD建立穿心莲内酯衍生物跨膜转运能力预测系统,以期从大量的穿心莲内酯衍生物中高效率地获得有研究价值的候选化合物。研究方法：第一部分穿心莲内酯衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的构效关系研究1利用HQSAR构建穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂2D-QSAR模型,同时利用CoMFA以及CoMSIA构建3D-QSAR模型。进一步利用所构建的QSAR模型预测新型穿心莲内酯衍生物AL-1对α-葡萄糖苷酶的抑制活性,并通过体外实验加以验证。2利用Lineweaver方程法初步探讨穿心莲内酯衍生物抑制α-葡萄糖苷酶反应类型。并通过同源模建法预测α-葡萄糖苷酶的三维立体结构。在此基础上,进一步采用对接的方法搜寻α-葡萄糖苷酶与穿心莲内酯衍生物相互作用的活性位点及关键残基。第二部分穿心莲内酯衍生物跨膜转运预测系统的构建1运用Volsurf构建药物HIA的虚拟模型,以期预测穿心莲内酯衍生物跨小肠膜被吸收的能力。2运用Volsurf构建药物跨BBB的虚拟模型,以期预测穿心莲内酯衍生物跨血脑屏障的能力。结果：第一部分穿心莲内酯衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的构效关系研究1、由2D-QSAR模型的交叉验证系数（0.730）、测试集预测值与实验值线性回归相关系数（0.945）、斜率（1.01）以及标准差（0.104）均显示该模型具备良好解释构效关系和进行预测的能力；通过3D-QSAR模型的交叉验证系数（0.794）、测试集预测值与实验值线性回归系数（0.941）、斜率（0.933）以及标准差（0.104）等指标也进一步提示本研究所构建的3D-QSAR模型具备良好描述构效关系及进行预测能力。2、用同源模建法所构建的α-葡萄糖苷酶三维立体结构与其模板分子1UOK叠合得到它们骨架间差距的均方差（RMSD）仅为1.745A。而在此α-葡萄糖苷酶三维立体结构基础上,利用对接的方法搜寻所得的两个潜在活性位点对强α-葡萄糖苷酶抑制剂的识别准确度（AR）分别达到88.9%和77.8%。第二部分穿心莲内酯衍生物跨膜转运机制的研究1、虚拟HIA模型的交叉验证系数（0.72）,测试集的预测值与实验值的线性回归相关系数（0.932）和斜率（0.938）均显示虚拟HIA模型具备良好的定量描述能力和预测能力。2、虚拟BBB模型的交叉验证系数（0.64）,测试集的预测准确度（78%）均支持虚拟BBB模型具有良好的定性描述能力和预测能力这一结论。结论：1、2D-QSAR模型能够通过穿心莲内酯衍生物分子中原子的连接方式描述其抑制α-葡萄糖苷酶的构效关系；3D-QSAR模型能够通过穿心莲内酯衍生物分子周围力场的差异来描述其构效关系。而将2D模型与3D-QSAR模型相结合,能够得到更为全面准确的构效关系结果。2、在采用同源模建法构建合理的α-葡萄糖苷酶三维结构基础上,利用对接法搜寻得到两个潜在的活性位点均能很好识别具有α-葡萄糖苷酶强抑制活性的穿心莲内酯衍生物。3、利用虚拟HIA模型可为穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的小肠吸收率的评估提供有价值的参考意见。4、利用虚拟BBB模型可为穿心莲内酯衍生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂的跨血脑屏障能力的评估提供有价值的参考意见。
二、全新药物设计方法的新进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、全新药物设计方法的新进展（论文提纲范文）
（1）药物发现与设计新策略的前沿发展（论文提纲范文）
| 1 药物设计策略的重要进展及其局限性 |
| 2 本期专题论文点评 |
| 3 结语与展望 |
（2）大数据时代计算机辅助药物设计的教学思考（论文提纲范文）
| 1 内容力求精简，案例与时俱进 |
| 2 以理论为支撑，注重方法实践 |
| 3 开放课题设计，综合评估学习效果 |
| 4 结 语 |
（3）新型稠杂环类尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂的设计、合成与活性评价（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第一节 痛风及高尿酸血症 |
| 1. 痛风及高尿酸血症现状 |
| 2. 痛风及高尿酸血症的发病机制 |
| 第二节 抗痛风药物的分类及研究进展 |
| 1. 痛风急性期治疗药物 |
| 2. 痛风慢性期治疗药物 |
| 3. 中药天然产物 |
| 第三节 尿酸转运蛋白1(URAT1)及其抑制剂 |
| 1. URAT1简介 |
| 2. 临床研究阶段的URAT1抑制剂 |
| 3. 临床前URAT1抑制剂研究进展 |
| 4. URAT1抑制剂的构效关系 |
| 5. 本课题研究的意义 |
| 第二章 新型稠杂环类URAT1抑制剂的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 新型稠杂环类URAT1抑制剂的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 实验仪器与试剂 |
| 2. 目标化合物的合成路线 |
| 3. 目标化合物的合成与表征 |
| 4. 合成实验讨论及代表化合物波谱解析 |
| 第三节 目标化合物的体外URAT1抑制活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 数据处理 |
| 5. 活性结果与讨论 |
| 第四节 目标化合物的体外GLUT9抑制活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 数据处理 |
| 5. 活性结果与讨论 |
| 第五节 目标化合物的体内降血尿酸活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 材料与方法 |
| 第六节 目标化合物的理化性质预测及毒性初步评价 |
| 1.目标化合物的理化性质预测 |
| 2. 目标化合物的毒性初步评价 |
| 第三章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 1. 新型稠杂环类URAT1抑制剂的设计、合成与活性研究 |
| 2. 论文不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间科研及奖励情况 |
| 附录 部分化合物图谱 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（4）智能响应药物递送技术的开发与前沿进展（论文提纲范文）
| 1 智能响应药物递送技术的治疗优势 |
| 2 智能响应药物递送技术的局限性与研究进展 |
| 3 本期专题文章点评 |
| 4发展机遇与展望 |
（5）吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌和抗肺炎结核杆菌的3D-QSAR研究及分子设计（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 吩嗪类化合物概述及其应用 |
| 1.1.1 吩嗪类化合物概述 |
| 1.1.2 吩嗪类化合物的应用概述 |
| 1.2 吩嗪类药物应用现状 |
| 1.2.1 吩嗪类化合物抗小细胞肺癌研究现状 |
| 1.2.2 吩嗪类化合物抗肺炎结核杆菌研究现状 |
| 1.3 计算机辅助药物设计方法 |
| 1.3.1 定量构效关系 |
| 1.3.2 三维药效基团模型 |
| 1.3.3 分子对接 |
| 1.3.4 全新药物设计 |
| 1.4 计算机辅助药物设计研究现状 |
| 1.5 本论文研究计划 |
| 第二章 吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌的3D-QSAR研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 数据来源 |
| 2.2.2 化合物结构构建 |
| 2.2.3 分子构象叠合 |
| 2.2.4 3D-QSAR模型建立 |
| 2.3 结果讨论 |
| 2.3.1 建模结果分析 |
| 2.3.2 静电场等势图和立体场等势图 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 吩嗪类化合物抗肺炎结核杆菌的3D-QSAR研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 数据来源 |
| 3.2.2 化合物结构构建 |
| 3.2.3 分子构象叠合 |
| 3.2.4 3D-QSAR模型建立 |
| 3.3 模型讨论 |
| 3.3.1 建模结果分析 |
| 3.3.2 静电场等势图和立体场等势图 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 吩嗪类药物的分子设计 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌的药物分子设计 |
| 4.3 吩嗪类化合物抗肺炎结核杆菌的药物分子设计 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 探索吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌NCI-H69 的模型应用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.2.1 实验材料与方法 |
| 5.2.2 基于3D-QSAR的活性预测 |
| 5.3 结果讨论 |
| 5.4 小结 |
| 第六章 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.1.1 吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌NCI-H69的3D-QSAR研究、分子设计及应用范围研究 |
| 6.1.2 吩嗪类化合物抗肺炎结核杆菌H37Rv的3D-QSAR研究及分子设计 |
| 6.2 展望 |
| 6.2.1 设计化合物的合成及测活 |
| 6.2.2 3D-QSAR模型的优化 |
| 6.2.3 吩嗪类化合物抗真菌的3D-QSAR模型的建立 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间已发表或录用的论文 |
（6）中药方剂桃仁红花煎的计算药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 综述 |
| 1.1 心血管疾病概况 |
| 1.2 中药治疗心血管疾病研究概况 |
| 1.2.1 中药治疗心血管疾病的现状和优势 |
| 1.2.2 中药治疗心血管疾病的局限性以及未来展望 |
| 1.3 计算机辅助药物设计 |
| 1.3.1 概述 |
| 1.3.2 理论基础 |
| 1.3.3 方法分类 |
| 1.4 本论文的研究思路 |
| 第二章 方剂分析 |
| 2.1 中药方剂桃仁红花煎简介 |
| 2.2 桃仁红花煎的组分 |
| 2.2.1 延胡索 |
| 2.2.2 桃仁 |
| 2.2.3 红花 |
| 2.2.4 川芎 |
| 2.2.5 赤芍 |
| 2.2.6 丹参 |
| 2.2.7 当归 |
| 2.2.8 生地黄 |
| 2.2.9 青皮 |
| 2.2.10 香附 |
| 2.3 小结 |
| 第三章 化学空间分析 |
| 3.1 论述 |
| 3.2 分子描述符 |
| 3.3 主成分分析 |
| 第四章 中药方剂桃仁红花煎有效成分虚拟筛选 |
| 4.1 靶标的选取 |
| 4.2 LigandFit对接 |
| 4.3 小分子-靶标网络药理学研究 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 第五章 AutoDock对接 |
| 5.1 分子对接步骤 |
| 5.1.1 配体的筛选 |
| 5.1.2 受体的选择 |
| 5.1.3 分子对接 |
| 5.2 结果与讨论 |
| 5.2.1 丝裂原活化蛋白激酶（1TVO） |
| 5.2.2 白细胞介素-6（1ALU） |
| 5.2.3 血管紧张素转换酶（1J37） |
| 5.2.4 肿瘤坏死因子α（2AZ5） |
| 5.2.5 NADPH氧化酶（2CDU） |
| 5.3 本章小结 |
| 第六章 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录A 中药方剂桃仁红花煎各味中草药所含化合物分子 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（7）虚拟化合物的可专利性研究（论文提纲范文）
| 1 问题缘起:专利化合物的虚拟形式使用的侵权嫌疑 |
| 2 争议焦点:虚拟化合物是否只是一种抽象概念 |
| 3 研究结论:虚拟化合物的专利保护符合专利制度目标设计 |
（8）基于乙酰乳酸合成酶的新型抑制剂先导化合物的合理设计与筛选研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 乙酰乳酸合成酶(ALS)研究进展 |
| 1.2.1 ALS作用机制 |
| 1.2.2 ALS晶体结构分析 |
| 1.3 ALS抑制剂研究进展 |
| 1.3.1 磺酰脲类除草剂 |
| 1.3.2 咪唑啉酮类除草剂 |
| 1.3.3 三唑并嘧啶类除草剂 |
| 1.3.4 嘧啶水杨酸类除草剂 |
| 1.4 除草剂应用中存在的问题 |
| 1.5 计算机辅助药物设计 |
| 1.5.1 基于配体的药物设计 |
| 1.5.1.1 药效团模型 |
| 1.5.1.2 定量构效关系 |
| 1.5.2 基于受体的药物设计 |
| 1.5.2.1 全新药物设计 |
| 1.5.2.2 数据库搜寻 |
| 1.6 研究目的及意义 |
| 第二章 新型ALS抑制剂先导化合物的筛选研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 虚拟筛选 |
| 2.2.1 数据库的准备 |
| 2.2.2 晶体结构分析 |
| 2.2.3 虚拟筛选方法与参数设定 |
| 2.2.3.1 Suflex-Dock |
| 2.2.3.2 FlexX-Pharm constraints |
| 2.2.3.3 对接方法验证 |
| 2.2.4 虚拟筛选流程 |
| 2.2.5 结果与讨论 |
| 2.3 生物活性测定 |
| 2.3.1 试剂和仪器 |
| 2.3.1.1 试剂 |
| 2.3.1.2 仪器 |
| 2.3.2 实验方法 |
| 2.3.2.1 供试植物的培养 |
| 2.3.2.2 ALS的提取和纯化 |
| 2.3.2.3 蛋白质含量测定 |
| 2.3.2.4 生物活性测定 |
| 2.3.3 结果与讨论 |
| 2.3.3.1 蛋白质含量测定 |
| 2.3.3.2 生物活性测定 |
| 第三章 先导化合物的设计、合成与生物活性测定 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 先导化合物结构的合理设计 |
| 3.2.1 先导化合物与ALS活性位点的相互作用分析 |
| 3.2.2 结构设计 |
| 3.2.3 目标化合物的理论分析验证 |
| 3.3 目标化合物的合成 |
| 3.3.1 试剂与仪器 |
| 3.3.1.1 试剂 |
| 3.3.1.2 测试仪器 |
| 3.3.2 合成路线 |
| 3.3.3 制备与表征 |
| 3.3.3.1 5-取代苄基-2-氨基-1,3,4-噻二唑的制备与表征 |
| 3.3.3.2 5-取代苄基-1,3,4-噻二唑-2-氨基甲酸苯酯的制备与表征 |
| 3.3.4 结果与讨论 |
| 3.3.4.1 中间体的合成 |
| 3.3.4.2 目标化合物的合成 |
| 3.4 生物活性测定 |
| 3.4.1 实验方法 |
| 3.4.2 结果与讨论 |
| 3.4.2.1 结构分析 |
| 3.4.2.2 结合构象分析 |
| 第四章 总结与展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 硕士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（9）蛋白质结晶的新进展与药物设计（论文提纲范文）
| 1 结晶技术 |
| 1.1 膜结晶 |
| 1.2 微流控芯片结晶 |
| 1.3 空间蛋白质结晶 |
| 1.4 结晶伴侣共结晶 |
| 1.5 膜蛋白质结晶 |
| 1.6 高通量蛋白质结晶 |
| 2 蛋白质的晶体结构在药物设计中的应用 |
| 2.1 功能蛋白/酶的结构与药物设计 |
| 2.2 计算机模拟与药物设计 |
| 2.3 高通量筛选与药物设计 |
| 2.4 进化踪迹 |
| 3 结语与展望 |
（10）运用CADD探讨穿心莲内酯衍生物抑制ALPHA-葡萄糖苷酶的构效关系及构建其跨膜转运预测系统（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语简表 |
| 目录 |
| 第一部分 绪论 |
| 1.1 糖尿病与现行药物治疗 |
| 1.2 ALPHA-葡萄糖苷酶抑制剂 |
| 1.3 穿心莲内酯及其衍生物 |
| 1.4 计算机辅助药物设计(COMPUTER AIDED DRUG DESIGN,CADD) |
| 1.5 本研究的提出 |
| 1.6 研究的内容及实施方案 |
| 第二部分 穿心莲内酯衍生物抑制ALPHA-葡萄糖苷酶的构效关系研究 |
| 1. 运用CADD构建穿心莲内酯衍生物抑制ALPHA-葡萄糖苷酶的2D及3D-QSAR模型 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 QSAR模建的建立 |
| 1.3 体外实验验证 |
| 2. 运用CADD预测穿心莲内酯衍生物与ALPHA-葡萄糖苷酶结合位点和关键残基 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 穿心莲内酯衍生物抑制ALPHA-葡萄糖苷酶的抑制类型的初步探讨 |
| 2.3 探讨穿心莲内酯衍生物与ALPHA-葡萄糖苷酶相互作用的活性位点及关键残基 |
| 第三部分 运用CADD构建穿心莲内酯衍生物跨膜行为的预测系统 |
| 1 CADD在预测穿心莲内酯衍生物的小肠吸收率中的应用 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 构建虚拟HIA模型 |
| 2 CADD在预测穿心莲内酯衍生物跨越BBB能力中的应用 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 构建虚拟BBB模型 |
| 第四部分 讨论 |
| 本研究创新之处 |
| 参考文献 |
| 在学期间发表论文情况 |
| 致谢 |
四、全新药物设计方法的新进展（论文参考文献）
- [1]药物发现与设计新策略的前沿发展[J]. 丁克. 药学进展, 2022(01)
- [2]大数据时代计算机辅助药物设计的教学思考[J]. 周双艳,袁帅,张文英. 广州化工, 2021(17)
- [3]新型稠杂环类尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂的设计、合成与活性评价[D]. 董悦. 山东大学, 2021(12)
- [4]智能响应药物递送技术的开发与前沿进展[J]. 李翀,吴俊伟. 药学进展, 2021(05)
- [5]吩嗪类化合物抗人小细胞肺癌和抗肺炎结核杆菌的3D-QSAR研究及分子设计[D]. 王玥琦. 上海交通大学, 2018(01)
- [6]中药方剂桃仁红花煎的计算药理学研究[D]. 杨森. 郑州大学, 2016(02)
- [7]虚拟化合物的可专利性研究[J]. 胡允银. 科技管理研究, 2014(20)
- [8]基于乙酰乳酸合成酶的新型抑制剂先导化合物的合理设计与筛选研究[D]. 靳竞男. 华中农业大学, 2013(02)
- [9]蛋白质结晶的新进展与药物设计[J]. 陈维敬,仲维清. 药学实践杂志, 2012(02)
- [10]运用CADD探讨穿心莲内酯衍生物抑制ALPHA-葡萄糖苷酶的构效关系及构建其跨膜转运预测系统[D]. 徐俊. 暨南大学, 2010(09)